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激光粒度分析技術(shù)在藥物制劑研究和產(chǎn)業(yè)化中的應(yīng)用

[2012/6/18]

　　藥物劑型是藥物存在和給入機(jī)體的形式。藥物制劑技術(shù)的優(yōu)劣標(biāo)志著一個(gè)國家醫(yī)藥和醫(yī)療科學(xué)水平的高低。這項(xiàng)技術(shù)的研究和應(yīng)用在醫(yī)療衛(wèi)生實(shí)踐和工業(yè)實(shí)踐中占據(jù)著極其重要的地位，起著推動(dòng)醫(yī)、藥科學(xué)向前發(fā)展的作用。近年來，由于藥物新制劑已經(jīng)成為了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的增長點(diǎn)，全世界新釋藥系統(tǒng)銷售額穩(wěn)步增長，約占整個(gè)醫(yī)藥市場(chǎng)的10%以上。治療新觀念促進(jìn)了新釋藥系統(tǒng)的開發(fā)，新技術(shù)推動(dòng)了新制劑產(chǎn)品上市。激光粒度分析儀在藥物制劑研究和生產(chǎn)中所發(fā)揮的作用越來越大，受到藥物制劑研究和生產(chǎn)工藝中質(zhì)量鑒控的工程技術(shù)人員、藥品檢驗(yàn)人員的重視。以下是微粒激光檢測(cè)技術(shù)在新制劑科研和生產(chǎn)上應(yīng)用的討論。

　　一、微囊方面：

　　微型包囊技術(shù)是當(dāng)今世界發(fā)展迅速、用途廣泛而又比較成熟的一種技術(shù)。制備微膠囊的過程稱為微膠囊化(microencapsulation)，它是將固體、液體或氣體包裹在一個(gè)微小的膠囊中。微囊的粒子大小，因制備工藝及用途不同而不同，理論上可以制成0.1～1000nm的微囊，從而有微米微囊和納米級(jí)納米囊之分。微囊的制備有物理化學(xué)法、物理機(jī)械法和化學(xué)法三類。其中物理化學(xué)法中相分離工藝現(xiàn)已成為藥物微囊化的主要工藝之一，該工藝仍涉及一些質(zhì)量問題未能作定量的研究并難于準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，如普遍存在的微囊粘連、聚集問題。相似的工藝得到的產(chǎn)品在粒徑范圍及釋放數(shù)據(jù)方面有著很大的差異。用LS激光微粒測(cè)定方法，可以比較直觀地觀察到樣品的微粒大小及其分布，分布得越集中，表示越均勻(圖)。通過這一檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)工藝過程是否合理，并且控制得是否嚴(yán)謹(jǐn)。微囊化反應(yīng)敏感程度是否合適，條件的微小變化會(huì)引起明顯效果差異的情況下達(dá)到可控。例如，以明膠為囊材的工藝流程。

　　囊心物囊材

　　\/

　　↓

　　混懸液(或乳狀液)

　　↓

　　凝聚囊

　　激光微粒檢測(cè)點(diǎn)→↓稀釋液

　　↓沉降囊

　　└--→↓

　　固化囊

　　↓

　　微囊→制劑

　　所用稀釋液濃度過高或過低，可使凝聚囊粘連成團(tuán)或溶解。

　　二、微球

　　微球(microspheres)是指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質(zhì)中而形成的微粒分散體系。藥物可溶解或分散在高分子材料基層中，形成基層型微小球狀實(shí)體的固體骨架物。其微粒大小一般在1～300μm，甚至更大。另外，將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而成藥庫型微小膠囊，稱微囊。兩者沒有嚴(yán)格區(qū)分。微球粒徑大小不一(0.01～700μm)，檢測(cè)方法除顯微鏡法、電子顯微鏡法之外，就是激光粒度測(cè)定法和庫爾特計(jì)數(shù)儀法。激光粒度分析是比前兩種方法所反映的面更廣泛。顯微鏡局限于視野之內(nèi)，電鏡所觀察到的范圍更小，只能較為精細(xì)地觀察到粒子的形態(tài)。從制劑研究和生產(chǎn)的角度出發(fā)，激光粒度分析和庫爾特計(jì)算法更能指導(dǎo)工藝，反映質(zhì)量。

　　三、粉霧劑(powderinhalation)

　　粉霧劑是一種或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點(diǎn)。根據(jù)給用藥部位的不同，可分為經(jīng)鼻用粉霧劑和經(jīng)口腔用(肺吸入)粉霧劑。粉霧劑的特點(diǎn)有：①無胃腸道降解作用;②無肝臟首過效應(yīng);③藥物吸收迅速，給藥后起效快;④大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其他方法的應(yīng)用來提高;⑤小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥;⑥藥物吸收后直接進(jìn)入循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的;⑦可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物;⑧患者順應(yīng)性好，特別適用于原需進(jìn)行長期注射治療的病人;⑨起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用少。不同的給藥部位對(duì)微粒大小的要求不同，如肺吸入粉霧劑要求主藥粒徑應(yīng)小于5μm，而鼻用粉霧劑粒徑則應(yīng)為30～150μm。粉霧劑的質(zhì)量研究是粒子質(zhì)量檢查。主要檢查粒徑分布，粒子的形態(tài)，測(cè)定這些項(xiàng)目，用LS激光粒度分析儀是比較適合。

　　四、脂質(zhì)體的粒徑和分布

　　脂質(zhì)體粒徑大小和分布均勻程度與其包封率和穩(wěn)定性有關(guān)，直接影響脂質(zhì)體在機(jī)體組織的行為和處置。脂質(zhì)體的粒徑小于100nm，在血循環(huán)的時(shí)間較長，若脂質(zhì)體的粒徑大于200nm，則脂質(zhì)體很容易被巨嗜細(xì)胞作為外來異物而吞噬，脂質(zhì)體在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間很短。影響脂質(zhì)體粒徑和分布的因素很多，可以這樣認(rèn)為，凡影響脂質(zhì)體聚結(jié)穩(wěn)定的因素，都關(guān)系到脂質(zhì)體的粒徑和分布。脂質(zhì)體的檢驗(yàn)，用激光粒度分析法能快速簡單地顯示出脂質(zhì)體的粒徑，可測(cè)出平均粒徑、中位粒徑，分布圖可以判斷出粒子是否均勻和穩(wěn)定。

　　五、脂質(zhì)體眼科用藥系統(tǒng)

　　脂質(zhì)體作為眼部給藥系統(tǒng)，其組成材料為磷脂雙分子層膜，類似于生物膜，易與生物融合，促進(jìn)藥物對(duì)生物膜的穿透性，故藥物外用滴眼的跨角膜轉(zhuǎn)運(yùn)效率較高;通過選擇不同的制備方法，制成脂質(zhì)體粒徑為0.02～5μm之間，滴入眼部無異物感，不影響眼睛的正常生理功能。

　　脂質(zhì)體眼科用給藥系統(tǒng)的制備與一般的脂質(zhì)體相似。質(zhì)量控制—運(yùn)用激光粒度分析儀應(yīng)在均質(zhì)之后取樣分析。

　　六、新型乳劑穩(wěn)定性

　　乳劑是兩種互不相混溶的液體借助表面活性劑的乳化作用，使一種液體分散在另一種液體中形成不均勻的微米或納米分散系統(tǒng)。在這一范圍內(nèi)對(duì)乳劑作微觀檢查，應(yīng)用激光粒度分析儀是可以測(cè)定乳劑微粒子的大小及其分布？梢酝ㄟ^116個(gè)分析通道分析出每一個(gè)粒子直徑區(qū)間中粒子的大小及個(gè)數(shù);可以通過粒子分布圖觀察粒子總體分布和均勻度;也可以通過對(duì)分布圖統(tǒng)計(jì)表收集常用的技術(shù)參數(shù)。

　　七、納米粒

　　一般認(rèn)為納米粒的粒徑大小界定在1～1000nm范圍內(nèi)。已研究的納米粒包括聚合物納米與納米球、藥質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒、納米乳和聚合物膠囊。

　　例如：油相用液狀石蠟可制得納米球平均粒徑820nm

　　棉子油制得納米球平均粒徑560nm.等。

　　小結(jié)：隨著藥物制劑技術(shù)的迅速發(fā)展，新制劑逐步從實(shí)驗(yàn)室向醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移。激光粒度分析在工藝控制和藥品質(zhì)量控制中的應(yīng)用也顯得越來越重要。了解和掌握激光粒度分析方法迎接醫(yī)藥制劑新時(shí)代，將會(huì)使我們從中受益。