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常用的藥物依賴性實(shí)驗(yàn)方法

[2013/3/12]

　　一、身體依賴性試驗(yàn)：評(píng)價(jià)新藥的身體依賴性潛力，根據(jù)新藥所屬類別不同，需分別進(jìn)行以下幾方面試驗(yàn)：

　　1、自然戒斷試驗(yàn)：自然戒斷試驗(yàn)屬于慢性實(shí)驗(yàn)， 對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物通常以劑量遞增法給于試驗(yàn)藥物;有的也采用恒量法。自然戒斷實(shí)驗(yàn)的戒斷癥狀發(fā)作慢， 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)， 對(duì)戒斷癥狀的定量有一定困難。但現(xiàn)已能在小鼠 ，大鼠 ，狗和猴等多種動(dòng)物定量評(píng)價(jià)阿片類藥物的身體依賴性潛力。試驗(yàn)原則是連續(xù)給予動(dòng)物一段時(shí)間的受試藥后突然停藥，觀察動(dòng)物出現(xiàn)的戒斷癥狀，與同類的代表藥物作對(duì)比，按照戒斷癥狀的嚴(yán)重程度判斷受試藥的依賴性潛力。

　　2、替代試驗(yàn)：替代試驗(yàn)是研究受試藥物對(duì)藥物戒斷癥狀的抑制能力，進(jìn)而評(píng)價(jià)受試藥物與阿片類藥物身體依賴性特征和強(qiáng)度的類似性。但抑制戒斷癥狀試驗(yàn)可能出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性。有些癥狀僅在某種動(dòng)物出現(xiàn),另一些癥狀則在幾種動(dòng)物中出現(xiàn)。所以評(píng)價(jià)受試藥物對(duì)多種戒斷癥狀的抑制能力是非常重要的。

　　3、催促試驗(yàn)：試驗(yàn)原則是在短時(shí)間內(nèi)給予動(dòng)物大劑量受試藥，然后注射受體對(duì)抗劑，觀察和記錄是否出現(xiàn)戒斷癥狀及其程度。此法只適用于競(jìng)爭(zhēng)性受體對(duì)抗劑的阿片類藥物。

　　4、誘導(dǎo)試驗(yàn)：大部分鎮(zhèn)靜催眠藥無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性受體對(duì)抗劑，因而不可能進(jìn)行催促試驗(yàn)，可采用誘導(dǎo)試驗(yàn)。試驗(yàn)原則是判斷鎮(zhèn)靜催眠藥的一項(xiàng)重要指標(biāo)是驚厥。在自然戒斷試驗(yàn)中，動(dòng)物需進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間給藥才有可能在斷藥后出現(xiàn)自發(fā)性驚厥，而誘導(dǎo)試驗(yàn)可以應(yīng)用各種誘發(fā)驚厥的方法如聽(tīng)源性發(fā)作(audiogenic seizures)、戊四唑(pentylenetetrazole)驚厥，在試驗(yàn)中只采用閾下刺激強(qiáng)度，它們對(duì)正常動(dòng)物不引起驚厥發(fā)作，但對(duì)鎮(zhèn)靜催眠藥產(chǎn)生身體依賴性的動(dòng)物，在斷藥期間出現(xiàn)反跳性興奮，原來(lái)的閾下刺激就可能誘發(fā)驚厥。

　　二、精神依賴性試驗(yàn)：評(píng)價(jià)新藥的精神依賴性潛力，可采用“自身給藥”(self administration)試驗(yàn)，這是一種操作式條件行為(operant behavier)試驗(yàn)，測(cè)定靜脈注射藥物對(duì)動(dòng)物的強(qiáng)化效應(yīng)(reinforcing effect)，是當(dāng)前國(guó)際上通用的評(píng)價(jià)藥物精神依賴性潛力的試驗(yàn)方法。此外，常用的還有藥物辨別試驗(yàn)和條件位置偏愛(ài)試驗(yàn)。

　　1、自身給藥實(shí)驗(yàn)方法：自身給藥試驗(yàn)方法是一種操作式行為藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)，人們可以應(yīng)用行為分析的原理依據(jù)自身給藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果研究對(duì)行為的影響。基本原理：具有依賴性的藥物與食物和水一樣具有強(qiáng)化效應(yīng)，可以作為強(qiáng)化劑使動(dòng)物形成穩(wěn)定的操作式條件反射性行為。一種本身無(wú)強(qiáng)化作用的刺激(如光)或行為，以一定的方式有規(guī)律的與給予該種藥物相聯(lián)系，那么這種刺激或行為也會(huì)使動(dòng)物產(chǎn)生藥物的強(qiáng)化作用。

　　2、藥物辨別試驗(yàn)：藥物辨別試驗(yàn)與自身給藥試驗(yàn)一樣，屬操作式條件行為試驗(yàn)，方法依據(jù)的原理也相同。它可以判斷一種藥物在控制行為方面是否具有辨別刺激功能，即能否使動(dòng)物辨別或區(qū)分兩種或兩種以上的藥物情形，繼而產(chǎn)生不同的行為反應(yīng)。由于藥物辨別試驗(yàn)中動(dòng)物不需手術(shù)插管，維護(hù)較易，可長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所以應(yīng)用較寬。

　　3、條件性位置偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)：條件性位置偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)是1979年建立并逐漸完善的一種非操作式行為藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法。方法簡(jiǎn)單，近年來(lái)應(yīng)用廣泛。