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Nature重要論文：細(xì)胞重編程與表觀遺傳學(xué)

[2012/8/31]

　　迫使細(xì)胞接受新命運(yùn)，例如將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧∪、腦或心臟是現(xiàn)代生物學(xué)最令人印象深刻的成就之一。在這些成就中最突出的就是將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎T導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)。相比于皮膚細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)和其他分化細(xì)胞除了自身無法生成其他細(xì)胞類型，iPSCs具有非凡的能力生成機(jī)體內(nèi)所有的細(xì)胞類型。來自哥倫比亞大學(xué)的Doege在發(fā)布于《自然》(Nature)雜志上的一篇文章中首次對(duì)細(xì)胞命運(yùn)如此戲劇性改變的最早階段是如何完成的提供了一個(gè)機(jī)制解釋。

　　細(xì)胞的身份曾被認(rèn)為是永久不變的：當(dāng)細(xì)胞轉(zhuǎn)變到分化狀態(tài)，它就不能恢復(fù)至干細(xì)胞狀態(tài)。在分化細(xì)胞中，通常在其他細(xì)胞類型中表達(dá)的基因會(huì)受到抑制，由此將細(xì)胞置于它們現(xiàn)時(shí)的命運(yùn)，防止它們偏離到其他的譜系中。同樣，干細(xì)胞多能性基因往往在分化細(xì)胞中是失活的。然后，認(rèn)為地導(dǎo)入一些轉(zhuǎn)錄因子(例如Oct4、Sox2和Klf4)則可以扭轉(zhuǎn)這種譜系限制，誘導(dǎo)許多的分化細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變?yōu)閕PSCs。

　　基因表達(dá)受到兩類蛋白的共同控制：轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)控子。轉(zhuǎn)錄因子是通過直接結(jié)合到DNA上來發(fā)揮作用，而表觀遺傳調(diào)控因子卻以各種方式來影響基因的表達(dá)，例如通過改變組蛋白。Doege等發(fā)現(xiàn)了兩種表觀遺傳調(diào)控因子Parp1和Tet2刺激了成纖維細(xì)胞中靜止多能基因的表達(dá)，由此啟動(dòng)了這些細(xì)胞重編程為iPSCs。作者們顯示在細(xì)胞重編程過程中，Parp1和Tet2誘導(dǎo)從與多能基因相關(guān)的蛋白質(zhì)上移除了H3K27me3抑制標(biāo)記物，并添加了具有激活效應(yīng)的另一種標(biāo)記物H3K4me2。尤其值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)在發(fā)生上述改變的數(shù)天后，多能基因Nanog和Esrrb轉(zhuǎn)為活化。

　　Doege和同事們證明這些表觀遺傳改變預(yù)示著未來Nanog和Esrrb的表達(dá)增加，并將Oct4的結(jié)合增加與這些基因關(guān)聯(lián)起來，具推測(cè)Oct4進(jìn)一步地刺激了它們的表達(dá)。引人注目的是，內(nèi)源性Parp1和Tet2都是重編程的必要條件，如果任何一個(gè)被消除，iPSC形成就會(huì)完全失敗。這一發(fā)現(xiàn)表明重編程轉(zhuǎn)錄因子直至與內(nèi)源性表觀遺傳調(diào)控因子協(xié)同作用，才能有效地結(jié)合和重新喚醒它們的靶基因。表觀遺傳調(diào)控子在基因表達(dá)增高的數(shù)天前就預(yù)先裝配了將要激活的抑制基因。

　　轉(zhuǎn)錄因子例如Oct4和Sox2長期占據(jù)了主要重編程因子的殿堂，然而現(xiàn)在Doege等證實(shí)表觀遺傳因子是同樣重要的。然而，這些調(diào)控因子并沒有與轉(zhuǎn)錄因子一起導(dǎo)入到細(xì)胞中誘導(dǎo)重編程。因此這些專性表觀遺傳因子處在重編程合唱團(tuán)的什么位置呢?當(dāng)前的報(bào)告提供了一個(gè)優(yōu)雅的解釋：重編程轉(zhuǎn)錄因子與內(nèi)源性表觀遺傳調(diào)控子相互聯(lián)系執(zhí)行了重編程。這些調(diào)控因子有可能已經(jīng)存在于起始細(xì)胞中，或通過添加轉(zhuǎn)錄因子可以刺激它們的表達(dá)。事實(shí)上，Doege等證實(shí)在成纖維細(xì)胞中Oct4誘導(dǎo)了Parp1表達(dá)。然而，一些細(xì)胞譜系開關(guān)明確需要共同導(dǎo)入特異的表觀遺傳調(diào)控因子。因此，將細(xì)胞重編程為當(dāng)前無法獲得的譜系的努力將有可能從添加相關(guān)表觀遺傳修飾子中獲益。

　　作者們的研究結(jié)果提出了進(jìn)一步的問題。盡管Parp1和Tet2重激活了多能基因如Nanog和Esrrb，是什么抑制了成纖維特異性基因的表達(dá)?此外，喚醒的多能蛋白是否按一些等級(jí)秩序激活了更多靜止的同類?

　　另一個(gè)有待解決的問題是表觀遺傳調(diào)控因子是如何“知道”哪些基因是需要被重新激活的。它們是否廣泛地除去了對(duì)整個(gè)基因組基因表達(dá)的抑制，還是通過重編程轉(zhuǎn)錄因子引導(dǎo)到特異的基因?現(xiàn)在已知在干細(xì)胞中Oct4結(jié)合了Parp1，這表明它有可能靶向Parp1來重新激活了特異的多能基因。那么某些表觀遺傳調(diào)控因子(例如Parp1)是轉(zhuǎn)換所有細(xì)胞類型為其他類型所普遍必需的嗎?一些基本的表觀遺傳機(jī)器，例如TrxGH3K4甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白復(fù)合物有可能是激活所有重編程事件選擇性譜系基因表達(dá)所廣泛必需的。相比較，細(xì)胞特異性表觀遺傳調(diào)控因子有可能引導(dǎo)轉(zhuǎn)化進(jìn)入到選擇性的譜系，例如調(diào)控因子Baf60c特異性誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為了心臟細(xì)胞。

　　Doege和同事們論文的主要意義在于它以前所未有的細(xì)節(jié)開始闡明在這一過程令人驚訝的早期階段，從一種細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變另一種細(xì)胞類型的機(jī)制。這取代了從前對(duì)于重編程過程的現(xiàn)象描述，提供了潛在機(jī)制的新認(rèn)識(shí)。如果我們能夠闡明成為這些細(xì)胞身份改變基礎(chǔ)的基本機(jī)制，細(xì)胞重編程的未知領(lǐng)域或可最終得到繪制，從而擴(kuò)展生成不同細(xì)胞類型用于細(xì)胞療法的途徑。